Activités du laboratoire

Les Activités du Laboratoire

Les données épidémiologiques mentionnent très souvent mais de façon très rarement quantitative et précise que de nombreuses les pathologies de l’oreille interne (surdité acouphènes et vertiges) sont déclenchées et/ou aggravées par des conditions de stress émotionnel. Les observations cliniques indiquent que les sujets affectés par la maladie de Ménière y semblent particulièrement sensibles. Afin de d’explorer objectivement la réalité de cette association entre stress et maladie de Ménière nous avons entrepris en coopération avec le service ORL associé à notre groupe de recherche Inserm, des études sur les hormones classiquement associées au stress. On a réalisé des prélèvements sanguins chez 42 sujets atteints de maladie de Ménière grave au point que les troubles induits sont devenus invalidants et justifient une intervention thérapeutique radicale de neurotomie partielle, vestibulaire, du 8°nerf. Les prélèvements sanguins ont été effectués lors de l’hospitalisation des patients dans le service orl pour neurotomie. Un groupe de 42 sujets affectés par la maladie de Ménière a été examiné. Afin de comparaison et contrôle on a aussi examiné un groupe de 18 sujets atteints de neurinome du 8° nerf et un groupe de 12 sujets atteints de paralysie faciale tous étaient aussi hospitalisés pour une intervention chirurgucale de l’angle ponto-cérebelleux. Des mesures audiométriques et vestibulométriques ont été réalisées chez tous les sujets. A partir des prélèvements sanguins les taux de cortisol, prolactine, ACTH, GH et béta-endorphine ont été mesurés. Les résultats ont indiqué de façon très nette des taux très élevés de prolactine et dans une moindre mesure de béta-endorphine chez les sujets atteints de maladie de Ménière. Alors que dans une population normale une hyperprolactinémie est très rarement observée (incidence 0.4%) on a observé une hyperprolactinémie chez environ 1/3 des sujets atteints de maladie de Ménière (incidence 33 %, 14/42). Une hyperprolactinémie a aussi été observée dans les cas de neurinôme (incidence 22 %, 4/18) alors qu’aucun cas d’hyperprolactinémie n’a été observé chez les sujets atteints de paralysie faciale (incidence 0%, 0/12). L’examen des données audiométriques n’indique de corrélation ni avec l’âge, ni avec le sexe, ni avec la latéralité (gauche-droite) de l’atteinte. Les données audiométriques ne paraissent pas non plus associées à un forme d’audiogramme ni à un niveau de perte audiométrique. Suite à ces mesures la présence d’un prolactinôme a été recherchée par IRM. De façon remarquable chez six des six sujets ainsi examinés actuellement un prolactinôme a été détecté. L’ensemble de ces données vient d’être publié (Horner et al. Neuropsychopharmacology, 2001). La prolactine, originellement ainsi nommée pour sa capacité à déclencher la sécrétion de lait en réponse à la succion mammaire des nouveaux-nés, est aussi maintenant bien connue pour avoir de nombreuses autres activités biologiques en particulier en relation avec le système immunitaire, l’osmorégulation et l’angiogenèse. Nos données fournissent la première démonstration d’un dérèglement hormonal de prolactine associé à des dysfonctions neuro-sensorielles de l’oreille interne.

Le modèle animal d’hydrops endolymphatique expérimental que nous avons développé depuis plusieurs années est la seule pathologie expérimentale qui reproduit remarquablement bien la surdité fluctuante et progressive sur les fréquences moyennes et graves qui est une caractéristique de la maladie de Ménière. Nos observations antérieures avaient montré que dans la phase précoce alors que sa sensibilité acoustique est encore normale, la base de la cochlée manifeste une hypersensibilité au traumatisme sonore temporaire, et qu’elle présente aussi des altérations ultrastructurales de l’innervation efférente cochléaire cholinergique. On a montré que le lithium, qui stimule la synthèse de l’acetylcholine, pouvait protéger la base de la cochlée exposée à un traumatisme sonore (Horner et al . Eur J Neurosc 1998), ce qui est en faveur de la relation entre hypersensibilité et dysfonction des efférents cochléaires.

Par ailleurs puisque le stress semble pouvoir être une composante critique dans la maladie de Ménière nous avons débuté des expérimentations animales sur l’influence de dérégulations endocrinologiques sur le fonctionnement de l’oreille interne. L’oreille interne possède une innervation sympathique dont on ne connaît pas le rôle; nous avons pu montrer que la lésion du ganglion cervical supérieur permet une protection de l’oreille contre le traumatisme sonore. Nous avons réalisé chez des cobayes une sympathectomie unilatérale par ablation d’un ganglion cervical supérieur. Subséquemment, les animaux ont présenté, comme attendu, le syndrôme de Horner manifesté chez le cobaye par une rétraction de l’œil ipsilatéral dans son orbite. Les animaux ont été implantés en chronique d’une électrode sur la fenêtre ronde cochléaire permettant de mesurer la fonction cochléaire. Les animaux ainsi qu’un groupe contrôle ont été exposés à un son traumatisant de 8 kHz à 96 dB SPL. Chez les animaux du groupe contrôle une élévation temporaire de sensibilité acoustique d’environ 50 dB est observée. Chez les animaux avec sympathectomie les élévations de seuil sont seulement d’à peu près 10 dB soit une protection de 40 dB environ. De façon remarquable cette protection est bilatérale alors que l’ablation du ganglion cervical supérieur est unilatérale et que ses projections cochléaires sont aussi exclusivement ipsilatérales. Ces données sont la première mise en évidence d’un rôle du système sympathique sur le fonctionnement de l’oreille interne et ouvrent des perspectives nouvelles quant au contrôle des mécanismes physiologiques associés au trauma sonore. Ces données ont été récemment publiées (Horner et al. Eur J Neurosc, 2001). La bilatéralité de l’effet suggère fortement une influence du système sympathique sur le système efférent cochléaire qui lui aussi peut avoir un rôle protecteur dans le trauma sonore.

Un des symptômes constitutifs de la maladie de Ménière est la présence d’acouphènes; une bonne validation de notre modèle expérimental requiert de déterminer la présence d’acouphènes, or il n’existe aucune mesure physiologique d’acouphènes. Utilisant l’ototoxicité acouphénique bien connue du salicylate nous avons pu montrer que celui-ci induit sur le spectre moyen d’activité électrophysiologique spontanée cochléaire (ASECA) des altérations en excellente correspondance avec les caractéristiques particulières des acouphènes induits par salicylate (Cazals et al. J Neurophysiol, 1998). Utilisant ces mêmes mesures très particulières d’électrophysiologie dans le modèle d’hydrops endolymphatique nous avons montré qu’elles présentent des altérations fluctuantes et progressives comme les acouphènes décrits dans la maladie de Ménière. Une revue, analytique et synthétique, des altérations auditives neurosensorielles induites par salicylate (Cazals Prog Neurobiol, 2000) conduit à attribuer à un dysfonctionnement cochléaire, avec une composante nerveuse autonome, l’origine des acouphènes induits par salicylate, et qui offre une variété de perspectives d’études dans le domaine très peu connu de la physiopathologie des acouphènes. Nos travaux sur les mesures électrophysiologiques d’acouphènes portent actuellement sur les mécanismes physiologiques sous-jacents aux caractéristiques du spectre moyen d’activité spontanée cochléaire et d’autre part étudient le modèle d’acouphènes induits par trauma sonore. On a pu montrer qu’après exposition à certains sons d’intensité moyenne ou forte l’ASECA peut être fortement diminué avant que la sensibilité acoustique du nerf auditif ne soit altérée. Les résultats paraissent dépendants de façon variable des paramètres acoustiques et requièrent des études assez nombreuses et détaillées avant de pouvoir disposer d’une vue d’ensemble interprétable.

Depuis janvier 2000 notre EPI a accueilli deux chercheurs Cnrs, spécialisés en neuroendocrinologie, qui s’intègrent tout à fait dans l’orientation dysfonction cochléaire et dérégulation hormonale de notre projet d’origine. Une série de travaux a été réalisée sur la base de modèles animaux de surrénalectomie et d’infection par endotoxine développés dans des travaux antérieurs de neuroendocrinologie (Givalois et al., Am J Physiol, 1994). Les systèmes immunitaires et endocrine réagissent fortement dans une phase précoce de réponse intégrée de défense de l’organisme à une agression infectieuse. On sait que la cochlée présente des récepteurs aux glucocorticoides mais on n’en connaît pas de rôle fonctionnel. Les travaux ont d’abord montré que la surrénalectomie chez le rat produit une perte de sensibilité acoustique cochléaire modérée qui peut être totalement compensée par implant sous-cutané de corticosterone. Par ailleurs on a montré qu’une infection induite par une dose faible de l’endotoxine lipopolysaccharide (LPS) n’avait pas d’effet sur la sensibilité acoustique cochléaire alors qu’une dose forte produit des pertes de sensibilité modérées. La combinaison de surrénalectomie et d’infection par faible dose de LPS produit de fortes pertes de sensibilité acoustique cochléaire. Si les animaux reçoivent aussi un apport de corticostérone par implant sous-cutané, on n’observe pas de perte de sensibilité cochléaire. Ces données ont été présenteés tout récemment au congrès européen sur l’oreille interne (Siaud et al. IEB meeting 2001). Ces résultats indiquent que la corticostérone influence modérément le fonctionnement cochléaire normal mais que son rôle peut être très important en cas d’attaque infectieuse. Il semble que la corticostérone pourrait agir sur les processus inflammatoires induit dans ces pathologies.

Des études physiologiques sur les effets de simulation de microgravité ont été réalisées dans des travaux antérieurs (Maurel et al. 1996). Le modèle animal de simulation de microgravité consiste en une suspension du rat par la queue, les pattes antérieures restant au sol, dans ces conditions il se produit d’une part une surpression intracérébroventriculaire transitoire et aussi des réactions physiologiques de stress manifestées par des altérations des niveaux de corticostérone et d’ACTH (Assenmacher et al. 1995). Un accroissement de pression intracérébroventriculaire se produit au cours de la première heure puis diminue progressivement au cours des deux à trois jours suivants sans toutefois revenir à un niveau normal. On sait que la cochlée est un mécanorécepteur d’une extrême sensibilité dont les caractéristiques mécaniques sont physiologiquement maintenues en permanence dans un état d’équilibre particulier très précis. On sait aussi que les liquides de l’oreille interne sont en relation avec le liquide céphalo-rachidien par plusieurs aqueducts dans l’os temporal. Des mesures électrophysiologiques de la sensibilité acoustique cochléaire ont été réalisées chez des rats en suspension pendant plusieurs jours. Les résultats ont indiqué des pertes de sensibilité cochléaire modérées affectant les fréquences graves et aiguës sans effet sur une petite zone fréquentielle intermédiaire. Ces pertes ont présenté un décours temporel similaire à celui des variations de pression intracérébroventriculaire (Maurel et al. IEB meeting 2001). Ces données indiquent que les pertes auditives sont étroitement associées aux variations de pression intracérébroventriculaire mais que des variations de pression intracochléaire associées sont certainement plus faibles. Par ailleurs certaines zones fréquentielles cochléaires ayant été inaffectées il est très probable que d’autres altérations physiologiques telles celles de stress jouent un rôle dans les pertes de sensibilité acoustique cochléaire.

En coopération avec le service orl nous avons réalisé des mesures électrophysiologiques de monitorage per-opératoire de la fonction cochléaire lors d’interventions chirurgicales dans l’angle ponto-cerebelleux. Une première série d’études a été consacrée au contrôle de dysfonction des efférents cochléaires lors de neurotomie vestibulaire. La section du nerf vestibulaire est une thérapeutique très efficace dans les cas de vertiges invalidants, or les efférents cochléaires transitent par le nerf vestibulaire et sont donc lésés par cette intervention chirurgicale. Au cours du monitorage cochléaire on peut utiliser une stimulation controlatérale pour mettre en jeu les efférents. Nous avons enregistré les effets d’une stimulation controlatérale sur les otoémissions et sur le potentiel d’action global du nerf auditif, bien que ceci ne présente pas de difficulté technique importante la mise en œuvre de conditions techniques optimales est assez difficile et souvent incertaine. Cependant on a pu observer dans quelques cas que la neurotomie vestibulaire affectait les otoémissions, on a aussi observé que la décompression cérébrale et la rétraction nécessaires à l’approche chirurgicale détérioraient de façon importante, environ 50dB de perte, la réponse du nerf auditif, or les effets efférents sont très faibles à fort niveau sonore et nous n’avons pas pu les mettre en évidence (Chays et al. 2000 4th Internat Symp Ménière’s disease).

Nous avons aussi réalisé des mesures psychoacoustiques chez les patients avec neurotomie partielle afin de caractériser les altérations auditives induites. En dépit d’assez nombreux travaux de biologie on ne connaît pas à ce jour la fonction du système efférent cochléaire. Sachant que le système efférent, au moins pour sa composante médiane, présente en électrophysiologie un temps d’établissement de quelques centaines de millisecondes on a testé une perception auditive régie par une même constante de temps : le surmasquage d’attaque. Ce phénomène représente le fait qu’un son est plus efficace à son début, ou son attaque, qu’après quelques instants pour rendre inaudibles, ou masquer, d’autres sons. Deux séries de mesures ont été réalisées utilisant des paramètres acoustiques différents, on a pu ainsi établir que la neurotomie ne produit pas d’anomalie de surmasquage d’attaque pour des conditions isofréquentielles (Cazals et al. 2001 Am J Otol). Par contre nos données les plus récentes indiquent que lorsque masqueur et masqué sont de fréquences différentes, la neurotomie induit une diminution du surmasquage d’attaque. Des études similaires menées sur des sujets atteints de maladie de Ménière ont indiqué des anomalies de surmasquage dans certains cas en accord avec une dysfonction des efférents cochléaires. Nous avons été sollicités par des collègues de Boston, Northeastern University, pour développer ces travaux. Les épreuves audiologiques choisies étudient le phénomène de recalibration de sonie, c’est à dire la modification de l’intensité subjective d’un son selon le contexte sonore antérieur proche dans lequel il est présenté. Les programmations des tests sur systèmes électroacoustiques numériques ont été réalisées et installées. De premières études chez des sujets contrôle permettent actuellement d’obtenir des données normatives.

Les difficultés auditives majeures des malentendants sont leurs excessives pertes d’intelligibilité en présence de bruits environnants. Tant en physiologie qu’en audiologie on connaît depuis de nombreuses années une grande variété d’anomalies de codage neuro-sensoriel dans les pathologies cochléaires. Avec l’avènement des audioprothèses numériques à microprocesseur il est possible de réaliser en temps réel des traitements complexes du signal acoustique qui pourraient permettre de compenser plusieurs anomalies de codage neurosensoriel. La mise au point et la validation d’algorithmes efficaces est un enjeu majeur actuellement pour tous les fabricants d’audioprothèses. En coopération avec le premier fabricant français d’audioprothèses, la société Intrason, et des audioprothésistes, nous avons réalisé des études qui ont mis en évidence certains effets bénéfiques d’ajustements spectro-temporels d’adaptation du gain prothétique pour l’intelligibilité dans le bruit. Par ailleurs nous avons monté un projet de coopération pour implémentation et essais de nouveaux algorithmes pour le nouveau modèle d’audioprothèse d’intrason utilisant un microprocesseur dédié particulièrement puissant. Ce projet sélectionné dans l’appel d’offre Inserm Mgen, a reçu un soutien financier de la Fondation de l’avenir. Par ailleurs dans le cadre d’un contrat Européen avec des partenaires de plus de douze pays nous avons posé de premières bases pour l’harmonisation de procédures audiométriques qui est une condition très importante de valorisation internationale des nombreux travaux en cours en particulier pour les recherches et évaluations des algorithmes de traitement de signaux acoustiques dans les audioprothèses numériques. Enfin des travaux d’évaluation audiologique d’audioprothèses implantables, activant directement la chaîne des osselets,a été réalisée pour le modèle Symphonix et sont en cours pour le modèle Otologics.

Cette étude a été menée sur deux ans en coopération avec la société Intrason et un centre d’audioprothèse. A cause du phénomène de recrutement de sonie observée dans la quasi-totalité des cas de surdité neuro-sensorielle il est indispensable de réduire la gamme dynamique des sons présentés à l’oreille des sourds. Pour cela on utilise des systèmes de compression, gain prothétique variable en fonction du niveau d’entrée, qui sont de très bonne qualité lorsqu’ils sont en fonction avec des paramètres stables. Cependant les sons de la quotidienne étant de niveau continûment variables ils requièrent des ajustements fréquents des taux de compression. L’adaptation temporelle précise de ces ajustements de gain engendre des changements plus ou moins brusques qui souvent perturbent la perception auditive. Par ailleurs comme les pertes auditives sont variables en fonction des fréquences il est souhaitable d’utiliser des compressions différentes pour différentes fréquences. Depuis des années de nombreuses études s’attachent à déterminer les meilleurs, ou plutôt les moins mauvais, compromis de découpage en nombre de canaux fréquentiels et en vitesse de compression. Nous avons testé une combinaison originale avec un appareillage découpant la gamme fréquentielle en trois bandes chacune dotée d’une compression autonome. On a comparé des vitesses identiques de compression dans chaque bande avec des vitesses augmentant en fonction de la hauteur des fréquences. Pour évaluer l’efficacité on a utilisé des épreuves d’intelligibilité de logatomes de type a-consonne-a présentés dans un deux bruits de fond différents, un bruit large bande continu et un bruit de type cafeteria. Deux groupes de sujets malentendants ont été constitués, un groupe de presbyacousie et un groupe de surdité plate. Les résultats indiquent que des vitesses de compression variables pour différentes fréquences ont amélioré l’intelligibilité dans un bruit de type cafeteria pour des sujets avec surdité plate sans détérioration ni amélioration pour les sujets presbyacousiques. Réciproquement dans un bruit large bande continu les sujets presbyacousiques ont présenté des gains d’intelligibilité pour des vitesses de compressions variables selon la fréquence alors que les sujets avec des audiogrammes plats n’ont présenté ni amélioration ni détérioration. Ces données sont particulièrement intéressantes car elles indiquent des bénéfices nets d’intelligibilité ce qui est rare dans ce type d’expérience et parce qu’elles indiquent des résultats similaires pour la quasi-totalité des sujets de chaque groupe. Il apparaît donc que selon le type de surdité et le type de bruit d’environnement des ajustements de vitesse de compression paraissent souhaitables.

Le problème d’accroissement du rapport signal/bruit qui est particulièrement critique chez les malentendants se pose dans de très nombreuses applications de physique. Différents groupes de recherche impliqués dans les méthodes de débruitage de signaux de parole ont proposé divers algorithmes qui peuvent présenter une certaine efficacité au moins dans des conditions restreintes. La société Intrason a récemment acquis des droits d’utilisation d’un algorithme de débruitage fonctionnant sur des rapports instantanés de valeur-pic/valeur-efficace des signaux acoustiques d’entrée. On a testé l’efficacité de cet algorithme placé en fonctionnement dans une prothèse auditive numérique. On a utilisé un bruit continu large bande ou un bruit type cafétéria et des logatomes. Une première étude sur quinze sujets malentendants a indiqué des améliorations d’intelligibilité d’environ 10% dans un bruit continu large bande. Puis dans un groupe de six sujets on a comparé les résultats obtenus avec un bruit continu large bande avec les résultats obtenus pour le bruit de cafétéria. Des améliorations similaires d’environ 10% ont été obtenues pour les deux bruits. Ces données bien que présentant des améliorations modestes mais clairement bénéfiques qui valident des études plus développées de cet algorithme et de ses paramètres.

Des recherches sur les mécanismes conduisant à la perte des cellules ciliées cochléaires (apoptose, hypoxie, presbyacousie...) et des mécanismes permettant une éventuelle régénération cellulaire sont menées dans le laboratoire. Les enjeux de telles recherches sont d’une importance capitale, et permettent d’envisager des possibilités thérapeutiques pour la prise en charge des surdités de l’enfant et de l’adulte. L’objectif est de prévenir la perte cellulaire neurosensorielle et surtout de permettre une régénération des cellules qui normalement ne se produit pas chez les mammifères. voir ici pour plus de détails.